Sissejuhatus ja patofüsioloogiline mudel

Traditsiooniline kaalujälgimise mudel käsitleb rasva ladestumist ja vedelikupeetust sageli lihtsustatud kütusebilansi või vereringe mahu kaudu. 

Kaasaegne neuroendokrinoloogia ja kudedevahelise maatriksi bioloogia aga näitavad, et naise keha vananemisel – eriti pärast 35. eluaastat algava munasarjade funktsiooni kõikumise ja östrogeenitaseme languse käigus – käivitub sügav süsteemne nõiaring. 

Östrogeen ei ole pelgalt reproduktiivne hormoon, vaid metaboolne ja kardiovaskulaarne kaitsekilp. Selle taandumine eemaldab bioloogilise piduri keha peamiselt stressiteljelt (HPA-telg) ning lõhub neerude ja veresoonte regulatsioonimehhanismid, tuues kaasa soolatundlikkuse (salt sensitivity) tõusu, kroonilise kortisooli liia ning sellest tuleneva visseraalse rasva akumulatsiooni ja püsiva tursatunde (bloating).

1. Östroegeni kadu ja soolatundlikkuse tõus:

   
   

   GAG-maatriksi küllastumine
   Nooruses stimuleerib östrogeen aktiivselt ensüümi endoteliaalne lämmastikoksiidi süntaas (eNOS), hoides veresooni paindlikuna, ja surub maha angiotensiin II tüüp 1 (AT1) retseptoreid, takistades neerudel liigse soola tagasiimemist. Östrogeeni vähenemisel see kaitse kaob: Reniin-Angiotensiin-Aldosteroon-Süsteem (RAAS) satub üliaktiivsusse ja eNOS-i lahknemise (eNOS uncoupling) tõttu kukkunud lämmastikoksiidi (NO) tase takistab neeru veresoonte lõõgastumist.

   See neeru filtratsioonirõhu langus ja hormonaalne käsk sundida keha soola säilitama viivad selleni, et liigne naatrium surutakse vereringest välja interstitsiaalsesse ruumi (kudede vahele). Seal seob naatrium end elektrostaatiliselt naha-, lihas- ja rasvkoe negatiivselt laetud glükosaminoglükaanidega (GAG). See veevaba naatriumi akumulatsioon toimib lokaalse irritandina, värvates kudedesse põletikulisi makrofaage. Kujunev madala astme krooniline kudede põletik viib ekstratsellulaarse maatriksi fibroseerumiseni (mikroskleroos), mis surub füüsiliselt kinni lümfikapillaarid. Lümfiringe blokeerumine tekitab sügava, dieedile allumatu kudedetursa ja püsiva bloatingu, moodustades ühtlasi metaboolse barjääri ümber rasvdepoode.

2. HPA-telje anarhia: Kortisool kui vatsarasva haldur

   
   Samal ajal eemaldab östrogeenitaseme kukkumine piduri ajuripatsist, muutes keha stressitelje (HPA-telje) ülitundlikuks. Tulemuseks on kortisooli baastaseme tõus ja öiste kortisoolipiikide kordumine. Krooniline kortisooli liig on otseses sünergias kudedesse lukustatud naatriumiga ja töötab vastu puhtale lipolüüsile läbi kolme raja:

   
   

   Esiteks, visseraalne lipogenees. Siseorganite ümbritsevas rasvkoes on glükokortikoidide retseptorite tihedus kordades kõrgem kui naha all. Kortisool aktiveerib kõhupiirkonnas ensüümi lipoproteiini lipaas (LPL), suunates vabad rasvhapped eelisjärjekorras visseraalsesse panka – tulemuseks on vööümbermõõdu kasv (vatsarasv).

   
   

   Teiseks, kompenseeriv hüperinsulineemia. Kortisool stimuleerib maksas aminohapetest suhkru tootmist (glükoneogenees) ja blokeerib glükoosi transportereid lihastes. Krooniliselt kõrge veresuhkru foon sunnib kõhunääret tootma liigselt insuliini. Kõrge insuliin on aga keha võimsaim antilipolüütiline lukk: see pärsib ensüümi hormoon-tundlik lipaas (HSL), mis tähendab, et keha kaotab füüsilise võime rasvrakke kütuseks lahti pakkida ja põletada.

   
   

   Kolmandaks, kilpnäärme supressioon. Kortisool pärsib ensüümi 5'-deiodinaas, takistades passiivse hormoni T4 konverteerimist aktiivseks ainevahetuse põletajaks T3. Selle asemel toodetakse mitteaktiivset reverse-T3 (rT3), mis tõmbab rakulisele ainevahetuskiirusele käsipiduri.

   
   

   Mõlemad harud – soolatundlikkused tingitud kudede hüpoksia ja kortisoolist tingitud hüperinsulineemia – koonduvad ühtseks nõiaringiks, kus naatriumi peetus kudedes süvendab insuliiniresistentsust, ja kõrge insuliin tõstab neerupealiste kaudu uuesti kortisooli ja aldosterooni pikaajalist taset.

3. Terapeutilised lahendused: CM3 ja CM4 funktsionaalne disain
   Selle hormonaalselt lukustatud ja tursunud staatuse murdmiseks ei piisa pelgalt kalorite piiramisest, vaid vaja on sihipärast farmakoloogilist ja biokeemilist sekkumist, mis vabastaks kudedesse lõksu jäänud naatriumi, suruks alla insuliini ja toetaks mikrotsirkulatsiooni. Selleks on välja töötatud CM3 ja CM4 maatriksid.

CM3 Maatriks :

• Faas 1: Renaalne dekongestioon (Empaglifloziin / Jardiance 25mg): SGLT2-inhibiitor blokeerib neerudes glükoosi ja naatriumi tagasiimemise, viies uriiniga välja umbes 60–80 grammi suhkrut päevas . See loob kunstliku kaloridefitsiidi ja mis kõige tähtsam – kukutab insuliinitaseme. Madal insuliin avab rasvrakkude uksed lipolüüsiks. Keha ei koo suhkrut rasvast tagasi, vaid hakkab vabu rasvhappeid põletama mitokondrites otseseks energiaks, hingates rasva jäägid välja süsihappegaasi (CO2) ja soojusena.

  
  

• Faas 2: Interstitsiaalse naatriumi vabastamine (Telmisartaan 40mg): Telmisartaan blokeerib AT1 retseptorid, neutraliseerides östroegeni puudusest tuleneva RAAS-i panikaalse seisundi ja aldosterooni liia [Dr.Raul Pint, MD, PhD, 5]. See langetab kapillaaride survet, võimaldades interstitsiaalsel maatriksil hingata. Lisaks toimib see osalise PPAR-gamma agonistina, mis vähendab kudedesisest põletikku ja fibroosi . Armkoe taandumisel vabaneb lümfiteede kompressioon ja GAG-ide külge aheldatud naatrium voolab lümfiringe kaudu passiivse gradiendiga tagasi vereringesse, et neeru kaudu väljutada. PPAR-gamma aktiveerimine tõstab ühtlasi adiponektiini taset, mis sihib spetsiifiliselt visseraalset kõhurasva ja käivitab valge rasva browningu .

  
  

• Faas 3: Endoteeli päästmine (L-Citrulline): Kuna Empaglifloziini ja Telmisartaani sünergia tingib kiirete fluidumi mahtude nihke, võib organism püüda veresooni ahendada. Puhta L-Citrulliini kasutamine (mis erinevalt L-Argininist läbib soolestiku ja maksa ilma esmase metabolismi kadudeta) tagab neerudele ja kudedele stabiilse nitrikoksiidi tootmise baasi, hoides neeru filtratsioonirõhu (GFR) stabiilsena ja tagades parema kudedesisese perfusiooni .

CM4 Maatriks:

Kui CM3 teeb ära mehaanilise ja farmakoloogilise põhitöö, siis CM4 lisab süsteemile biokeemilised kaitsmed, mis on hädavajalikud östroegenivaeguse korral:

• Kaaliumtsitraadi puhver (20–40 mEq õhtul): Kõrge kortisool ja SGLT2-indutseeritud vedelikukaotus võivad viia kudedesisese atsidoosini ja kaaliumi puuduseni, mis halvendab eNOS-i funktsiooni. Kaaliumtsitraat tagab süsteemse alkaliseerimise (leelistamise), mis neutraliseerib vabu radikaale ja aitab eNOS-i ensüümi uuesti kokku siduda (re-coupling). See tagab, et Citrulliinst toodetav NO oleks puhas ja laiendaks veresooni, mitte ei muutums uncoupled eNOS-i tõttu kahjulikuks superoksiidiks. Kaalium stimuleerib neere naatriumi täiendavalt väljutama.

  
  

• Soolatarbimise range piiramine : Kuna neerud ja kuded on hormonaalselt soolatundlikuks muudetud, toimib soola piiramine sisendkontrollina. Kui me CM3 / CM4 -ga  kulutame ja tühjendame kudesid vanast naatriumist, siis dieediga blokeeritakse uue soola juurdevool, takistades GAG-võrgustiku uut küllastumist.

  
  

• Metaboolne tugi kilpnäärmele: Kuna SGLT2 ja soola piiramine loovad kehale paasturežiimi simulatsiooni, tuleb kortisoolist räsitud kilpnääret toetada piisava seleeni, joodi ja aminohapete ajastamisega (valgu tarbimine eemal ravimite võtmise akendest), et hoida T3 tase kõrgel ja vältida reverse-T3 teket.

Kokkuvõte ja kliinilised suunised

Östroegeni taseme langusest tingitud kaalutõus  ja tigedus ei ole pelgalt  pindmised defektid, vaid sügav ainevahetuslik nihe. 

CM3 ja CM4 maatriksid pakuvad biokeemiliselt põhjendatud ja elegantset lahendust, rünrates korraga nii hormonaalset (kortisool, insuliin), mehaanilist (lümf, GAG, fibroos) kui ka ekskretoorset (neeru natriurees) tasandit . 

Kuna aga tegemist on võimsate cardiorenal rõhkusid muutvate vahenditega, vajab selle strateegia praktiline rakendamine alati patsiendi individuaalse algtaseme (eGFR, kreatiniin, vererõhk) hindamist , tervisehoiuspetsialisti järelevalvet ja  rutiinset laboratoorset monitooringut . 

Korrektselt juhituna suudavad  need  süsteemid  murda metaboolse blokeeringu, taastada kudedesisese homöostaasi, põletada püsivalt vatsarasva ja tühjendada kudedesse peidetud kroonilised soolavarusid.

Viited

1. Titze, J., et al. (2014). Non-osmotic sodium storage in the interstitium: an emerging paradigm in cardiovascular and renal biology. Journal of Hypertension, 32(11), 2115-2122.

2. Machnik, A., et al. (2009). Macrophages regulate salt-dependent volume and blood pressure by a VEGF-C-dependent buffering mechanism in the skin. Nature Medicine, 15(5), 545-552.

3. Heerspink, H. J., et al. (2016). Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Management of Diabetes Mellitus: Cardiovascular and Renal Effects. Circulation, 134(10), 752-772.

4. Ferrannini, E., et al. (2016). Shift in Net Substrate Oxidation Induced by SGLT2 Inhibition: From Carbohydrate to Lipid Oxidation. Diabetes Care, 39(7), 1108-1114.

5. Shimabukuro, M., et al. (2007). Effects of telmisartan on fat distribution in individuals with metabolic syndrome. PubMed, 17351377.

6. Chujo, D., et al. (2007). Telmisartan Treatment Decreases Visceral Fat Accumulation and Improves Insulin Sensitivity. Hypertension Research, 30(12), 1205-1210.

7. Schwedhelm, E., et al. (2008). Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism. British Journal of Clinical Pharmacology, 65(1), 51-59.

8. Morris, S. M. (2002). Regulation of enzymes of the urea cycle and arginine metabolism. Annual Review of Nutrition, 22(1), 87-105.